【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！

【药品名称】马立巴韦片

【商品名/商标】抑泰之/LIVTENCITY

【规格】0.2g*56片

【主要成分】本品活性成份为马立巴韦。辅料：微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、欧巴代Ⅱ蓝色。

【性状】本品为蓝色椭圆形凸面薄膜衣片，一面凹刻“SHP”字样，另一面凹刻“620”字样，除去包衣后显白色。

【适应症】抑泰之马立巴韦片用于治疗造血干细胞移植或实体器官移植后巨细胞病毒(CMV)感染和/或疾病，且对一种或多种既往治疗(更昔洛韦、缬更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸钠)难治(伴或不伴基因型耐药)的成人患者。

【用法用量】推荐剂量：成人患者的推荐剂量为每次0.4g(2片0.2g片剂)，每日两次；推荐给药8周，具体治疗持续时间需要根据每例患者的临床特征进行个体化制定。用法：口服给药，空腹或餐后服用。速释片剂可以作为整片、分散或压碎的片剂口服，或作为分散片剂通过鼻胃或口胃管(10Fr或更大尺寸)使用。混悬液可提前制备，并在室温下储存长达8小时。分散片剂或压碎片剂口服给药：1.将处方剂量的片剂置于适当容器中。如需要，可将片剂压碎。加入适量的饮用水(其他液体未经测试)，制成混悬液(见下表1)。表1：制成用于分散或压碎的片剂口服给药的混悬液所需的片剂数量和饮用水体积：推荐剂量0.4g，2片0.2g片剂，饮用水体积30ml；推荐剂量0.8g，4片0.2g片剂，饮用水体积60ml；推荐剂量1.2g，6片0.2g片剂，饮用水体积90ml。2.轻轻晃动容器，防止微粒沉降，并在沉降前服用混悬液。混合物会有苦味。3.用15mL饮用水冲洗容器，并服用冲洗水。4.重复步骤3。目视确认容器中无颗粒残留。如果仍有颗粒，重复步骤3。通过鼻胃(NG)或口胃(OG)管给予分散片剂：1.从与导管尖端兼容的50或60mL注射器或同等产品中取下帽(如适用)，并抽出活塞。向注射器筒中加入2片片剂，将活塞放回注射器中。一次仅可通过NG或OG管给予2片片剂。2.抽取30mL饮用水(其他液体未经测试)注入注射器中，使注射器针尖向上。回拉活塞至更高容积位置，使注射器内留有一些空气间隙。将帽盖回注射器上(如适用)。充分摇动注射器(小心不要溢出内容物)约30-45秒，或直至片剂完全分散。3.一旦片剂完全分散于注射器中，再次从注射器上取下帽(如适用)，将注射器连接至NG或OG管，并在沉降前给予分散液体。4.使用相同的注射器抽取15mL水，并通过相同的NG或OG管冲洗。5.重复步骤4，通过目视检查确保注射器中无颗粒残留。如果仍有颗粒，重复步骤4。6.对于0.8g(4片0.2g片剂)和1.2g(6片0.2g片剂)的剂量[参见[药物相互作用]]，重复步骤1-5，直至达到处方剂量。可以使用相同的注射器、NG或OG管。与细胞色素P4503A(CYP3A)诱导剂合用时的剂量调整：如果本品与卡马西平合用，将本品的剂量增加至0.8g，每日两次(参见[药物相互作用])。如果本品与苯妥英钠或苯巴比妥合用，将本品的剂量增加至1.2g，每日两次(参见[药物相互作用])。由于可能降低马立巴韦的疗效，不推荐本品与强效细胞色素P4503A(CYP3A)诱导剂利福平、利福布汀或圣约翰草合并用药(参见[药物相互作用])。药物漏服：应告知患者，如果漏服一剂本品，并且在接下来3小时内就要服用下一剂，则应跳过漏服的剂量，继续按照常规时间表服药。患者不应将下次剂量加倍或服用超过处方的剂量。特殊人群：肾功能损害：轻度、中度或重度肾功能损害患者无需调整本品的剂量。尚未在终末期肾脏疾病(ESRD)患者(包括透析患者)中研究本品给药。由于马立巴韦与血浆蛋白结合率较高，预期透析患者无需调整剂量(参见[临床药理])。肝功能损害：轻度(Child-Pugh A级)或中度肝功能损害(Child-Pugh B级)患者无需调整本品的剂量。尚未在重度肝功能损害(Child-Pugh C级)患者中研究本品给药。尚不清楚重度肝功能损害患者中马立巴韦的暴露量是否会显著增加。因此，建议重度肝功能损害患者慎用本品(参见[临床药理])。

【不良反应】安全性特征总结：由于临床试验是在多种不同的条件下进行的，因此一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应发生率进行比较，可能也无法反映在临床实践中观察到的实际发生率。一项Ⅲ期、多中心、随机、开放标签、阳性药物对照试验评价了马立巴韦片的安全性(研究303)，其中352例被诊断为CMV感染/疾病且使用更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠或西多福韦难治(伴或不伴基因型耐药)的成人移植受者被随机分组，接受马立巴韦片(N=234)或研究者分配的治疗(IAT)(包括研究者给予的更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠或西多福韦单药治疗或双药联合治疗)(N=116)长达8周。马立巴韦片和IAT的平均治疗持续时间(SD)分别为48.6(±13.82)和31.2(±16.91)天，马立巴韦片的最长暴露时间为60天。其余内容详见纸质说明书。

【禁忌】本品禁用于对马立巴韦或本品中任何非活性成分过敏的患者。

【注意事项】与更昔洛韦和缬更昔洛韦合并用药时抗病毒活性降低的风险：本品可能通过抑制人CMVpUL97激酶来拮抗更昔洛韦和缬更昔洛韦的抗病毒活性，该激酶是更昔洛韦和缬更昔洛韦激活/磷酸化所必需的。不推荐本品与更昔洛韦或缬更昔洛韦合并用药(参见[药物相互作用]和[药理毒理])。治疗期间病毒学失败和治疗后病毒学复发：在本品治疗期间和治疗后，可能发生由于耐药导致的病毒学失败。治疗之后的病毒学复发通常发生在治疗终止后4-8周内。一些马立巴韦pUL97耐药相关置换导致更昔洛韦和缬更昔洛韦交叉耐药。需监测CMVDNA水平，如果患者对治疗无应答或复发，进行马立巴韦耐药检查(参见[药理毒理]和[临床研究])。药物相互作用导致不良反应或病毒学应答丧失的风险：本品与某些药物合并使用可能导致潜在的显著的药物相互作用，其中一些可能导致本品的治疗效果降低或合并药物的不良反应(参见[药物相互作用])。参见表5，了解预防或管理这些可能或已知的显著药物相互作用的步骤，包括给药剂量建议。在本品治疗前和治疗期间考虑潜在的药物相互作用的可能性；在本品治疗期间审查合并用药并监测不良反应。马立巴韦主要通过CYP3A4代谢。预期CYP3A4强效诱导剂药物可降低马立巴韦的血浆浓度，并可能导致病毒学应答降低；因此，除以下选定的抗惊厥药外(参见表5)，不建议本品与这些药物合并用药(参见[用法用量]和[药物相互作用])。与免疫抑制剂联用：本品有可能增加作为CYP3A4和/或P-糖蛋白(P-gp)底物的免疫抑制剂的药物浓度，免疫抑制剂的最小浓度变化可能导致严重不良事件(包括他克莫司、环孢霉素、西罗莫司和依维莫司)。在本品治疗期间频繁监测免疫抑制药物水平，尤其是在本品治疗开始后和停药后，并根据需要调整免疫抑制剂的剂量(参见[药物相互作用])。CMV中枢神经系统(CNS)感染患者：尚未在CMVCNS感染患者中研究本品。根据非临床数据，本品可能会穿透人的血脑屏障，但是与血浆水平相比，CNS的渗透率预计较低(参见[药理毒理])。因此，预期本品不能有效治疗CMVCNS感染(如脑膜脑炎)。

【药物相互作用】与更昔洛韦或缬更昔洛韦合并用药时抗病毒活性降低：不建议将本品与缬更昔洛韦/更昔洛韦(vGCV/GCV)合并用药。本品可能通过抑制人CMVpUL97激酶来拮抗更昔洛韦和缬更昔洛韦的抗病毒活性，而该激酶是更昔洛韦和缬更昔洛韦激活/磷酸化所必需的(参见[注意事项]和[药理毒理])。其他药物对马立巴韦的影响：马立巴韦是CYP3A4的底物。除选定的抗惊厥药外(参见表5)，不建议本品与CYP3A4强效诱导剂合并用药(参见[用法用量]和[药物相互作用])。马立巴韦对其他药物的影响：马立巴韦是CYP3A4的弱抑制剂，也是P-gp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的抑制剂。本品与CYP3A、P-gp和BCRP的敏感底物类药物合并用药可能导致这些底物的血浆浓度出现有临床意义的升高(见表5)。基于临床药物相互作用研究或预期相互作用(基于预期的相互作用程度和引起严重不良事件或疗效降低的可能性)，表5提供了已确定或潜在有临床意义的药物相互作用列表(参见[注意事项])详见纸质说明书。不会与本品发生具有临床意义的相互作用的药物：在本品和酮康唑、抗酸药、咖啡因、S-华法林、伏立康唑、右美沙芬或咪达唑仑的临床药物相互作用研究中，未观察到具有临床意义的相互作用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：目前尚无充分的人体数据来确定本品是否对妊娠结局造成风险。动物研究显示具有生殖毒性(参见[药理毒理])。不建议将本品用于妊娠以及未采取避孕措施的有生育能力的女性。对于本品的适用人群而言，尚不明确其发生重大出生缺陷和流产的背景风险。哺乳：尚不清楚马立巴韦或其代谢物是否存在于人或动物乳汁中，是否影响乳汁分泌或对哺乳婴儿产生影响。应综合考虑母乳喂养对婴儿发育和健康的益处，母亲对本品的临床需求、以及对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

【老年患者用药】根据群体药代动力学分析结果(参见[临床药理])以及临床研究的安全性和有效性数据，65岁以上患者无需调整剂量。在临床研究研究303中，54例65岁及以上患者接受了本品治疗。老年患者(≥65岁)和年轻患者(＜65岁)的安全性、有效性和药代动力学一致。

【药理毒理】药理作用：作用机制：马立巴韦是一种抗人CMV的抗病毒药物，其通过竞争性抑制人CMV pUL97酶的蛋白激酶活性从而抑制蛋白质磷酸化，发挥抗病毒活性。在一项生化试验中，马立巴韦抑制野生型pUL97蛋白激酶的IC50值为0.003μM。马立巴韦及其5'-单磷酸盐和5'-三磷酸盐衍生物在100μM下，对人CMV DNA聚合酶介导的脱氧核苷三磷酸(dNTP)掺入无明显影响。在100μM浓度下，马立巴韦及其5'-三磷酸衍生物均不抑制CMV DNA聚合酶δ，但5'-单磷酸盐衍生物通过抑制聚合酶δ而将所有4种天然dNTP的掺入抑制约55%。抗病毒活性：在人肺成纤维细胞系(MRC-5)、人胚肾(HEK)细胞和人包皮成纤维(MRHF)细胞中进行的病毒产量减少试验、DNA杂交试验和空斑减少试验中，马立巴韦可抑制人CMV复制。随着细胞系和试验终点的不同，EC50值在0.03～2.2μM范围内。还评估了在细胞培养物中马立巴韦对CMV临床分离株的抗病毒活性。在DNA杂交试验和空斑减少试验中，中位EC50值分别为0.1μM(n=10，范围0.03～0.13μM)和0.28μM(n=10，范围0.12～0.56μM)。在4种人CMV糖蛋白B基因型(gBl、gB2、gB3和gB4分别为n=2、1、4和1)中未见EC50值存在明显不同。联合抗病毒活性：当马立巴韦与其他抗病毒化合物联合检测时，发现与更昔洛韦联合使用时，马立巴韦对其抗病毒活性有拮抗作用。西多福韦、膦甲酸、来特莫韦和雷帕霉素在其EC50值下与马立巴韦联合使用时，未见拮抗作用。马立巴韦所抑制的pUL97激酶活性是激活缬更昔洛韦/更昔洛韦所必需的。病毒耐药性：在细胞培养试验中：在细胞培养试验中选择马立巴韦耐药病毒株，并对其进行基因型和表型表征，已鉴定氨基酸置换导致对马立巴韦的敏感性降低。pUL97中已鉴定的置换包括L337M、V353A、L397R、T409M和H411L/N/Y。这些置换导致敏感性降低3.5倍～＞200倍。在pUL27中还鉴定出其他氨基酸置换：R233S、W362R、W153R、L193F、A269T、V353E、L426F、E22stop、W362stop、218delC和301-311del，这些置换导致敏感性降低1.7～4.8倍。在临床试验中：在评价马立巴韦治疗120例对缬更昔洛韦/更昔洛韦表型耐药的造血干细胞移植(HSCT)或实体器官移植(SOT)受者的Ⅱ期试验202中，对34对病毒学失败样本进行了pUL97(氨基酸270至482)和pUL27(氨基酸108至424)选择区域的DNA序列分析。有25例治疗中出现马立巴韦耐药的患者与以下置换有关，分别为pUL97 F342Y(敏感性降低4.5倍)、T409M(降低78倍)、H411L/Y(降低69和12倍)和/或C480F(降低224倍)。在评价马立巴韦治疗对缬更昔洛韦/更昔洛韦表型耐药的患者的Ⅲ期试验303中，对接受马立巴韦治疗的患者的134对序列进行了pUL97和pUL27整个编码区的DNA序列分析。在58例受试者(47例受试者为治疗失败，11例受试者为复发)中检测到治疗期间出现的pUL97置换F342Y(4.5倍)、T409M(78倍)、H411L/N/Y(分别为69倍、9倍和12倍)和/或C480F(224倍)。1例在基线时pUL27 L193F置换的受试者(对马立巴韦的敏感性降低2.6倍)未达到主要终点。交叉耐药：在细胞培养试验和临床试验中观察到马立巴韦和更昔洛韦/缬更昔洛韦之间存在交叉耐药。缬更昔洛韦/更昔洛韦(vGCV/GCV)耐药相关pUL97置换F342S/Y、K355del、V356G、D456N、V466G、C480R、P521L和Y617del使对马立巴韦的敏感性降低＞4.5倍。尚未评价其他更昔洛韦/缬更昔洛韦耐药通路对马立巴韦的交叉耐药。pUL54 DNA聚合酶置换导致对更昔洛韦/缬更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸耐药，但仍对马立巴韦敏感。pUL97 F342Y和C480F置换是马立巴韦治疗期间出现的耐药相关置换，导致对更昔洛韦/缬更昔洛韦的敏感性降低＞1.5倍，降低倍数与更昔洛韦/缬更昔洛韦表型耐药相关。尚未确定这些置换所致更昔洛韦/缬更昔洛韦交叉耐药的临床意义。马立巴韦耐药病毒株对西多福韦和膦甲酸仍然敏感。此外，尚无评价马立巴韦耐药相关pUL27置换对更昔洛韦/缬更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸交叉耐药的报告。鉴于这些药物缺乏pUL27耐药相关置换，预期pUL27马立巴韦置换不会产生交叉耐药。毒理研究：遗传毒性：马立巴韦Ames试验和大鼠体内骨髓微核试结果为阴性。在小鼠淋巴瘤试验中，马立巴韦在无代谢活化条件下结果为阳性，在有代谢活化条件下结果为不明确。生殖毒性：在一项生育力和胚胎-胎仔发育联合试验中，雄性和雌性大鼠经口给予马立巴韦100、200、400mg/kg/天。雌性动物自交配前15天、整个交配期间至妊娠第17天连续给药，雄性动物自交配前29天至整个交配期间给药。尽管可见雄性大鼠精子直线运动速度下降[在马立巴韦暴露量低于人推荐剂量(RHD)下人体暴露量时]，但未见对雄性或雌性动物生育力的影响。在≥100mg/kg/天剂量下(暴露量约为RHD下人体暴露量的一半)，可见活胎数减少，早期吸收胎和着床后丢失增加。在≥200mg/kg/天剂量下妊娠动物可见体重增量间歇性减少。剂量达400mg/kg/天(暴露量与RHD下人体暴露量相似)，未见对胚胎-胎仔生长和发育的影响。兔在妊娠第8～20天经口给予马立巴韦达100mg/kg/天(暴露量约为RHD下人体暴露量的一半)，未见对胚胎-胎仔生长和发育的明显毒性。在围产期毒性试验中，妊娠大鼠自妊娠第7天至产后第21天经口给予马立巴韦50、150、400mg/kg/天，可见子代发育延迟，包括≥150mg/kg/天剂量下耳廓张开延迟，以及在400mg/kg/天剂量下与子代体重增长减少相关的睁眼和包皮分离延迟；在≥150mg/kg/天剂量下，观察到分别由母体毒性和母体护理不良导致的胎仔存活率下降和窝丢失；在50mg/kg/天剂量(暴露量估计低于RHD下人体暴露量)下未见影响。各剂量下未见F2代的幼仔数量、雄性比例、活仔数量及出生后第4天存活率的影响。致癌性：在小鼠和大鼠中进行了2年致癌性试验，经口给药剂量分别达150和100mg/kg/天。在大鼠中，马立巴韦在所试各剂量(暴露量低于RHD下人体暴露量)下均未见致癌性。在小鼠中，仅在150mg/kg/天剂量组(暴露量低于RHD下人体暴露量)雄性小鼠中观察到多个组织的血管瘤、血管肉瘤和血管瘤/血管肉瘤并发的发生率增加，在雄性小鼠≤75mg/kg/天剂量组和雌性小鼠各剂量组中均未见致癌性。

【药物过量】在研究303中，1例接受本品治疗的受试者在第13天意外过量服用1次额外剂量(每日总剂量1200mg)。未报告不良反应。在研究202中，患者接受高达1200mg每日两次治疗最长达24周。较高剂量和较长持续时间用药的安全性特征与400mg每日两次相当。然而，最高剂量与免疫抑制剂水平升高的发生率更高相关。尚无已知的针对本品的特效解毒剂。在药物过量的情况下，建议监测患者的不良反应，并采取适当的对症治疗。由于本品的血浆蛋白结合率较高，因此，透析不太可能显著降低本品的血浆浓度。

【贮藏】密闭，不超过30℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

【有效期】36个月。

【批准文号】国药准字HJ20230146

【生产厂家】美国Catalent CTS, LLC

【上市许可持有人】武田(中国)国际贸易有限公司

【生产地址】美国10245 Hickman Mills Dr., Kansas City, MO 64137 United States of America