银屑病特效药拓咨/TALTZ依奇珠单抗注射液临床试验

银屑病特效药拓咨/TALTZ依奇珠单抗注射液临床试验

在适合光疗或系统治疗的中度至重度斑块型银屑病成人患者中进行的三项随机、双育、安慰剂对照的III期研究中评估了依奇珠单抗的疗效和安全性(UNCOVER-1、UNCOVER-2和NUNCOVER-3)。还比较了依奇珠单抗与依那西普的疗效和安全性(UNCOVER-2和UNCOVER-3)。第12周时，随机分配接受依奇珠单抗且为静态医师总体评估(sPGA)(0，1)应答者的患者再次随机分配接受安慰剂或依奇珠单抗治疗48周(UNCOVER-1和UNCOVER-2);随机分配接受安慰剂、依那西普或依奇珠单抗的sPGA(0,1)无应答的患者接受依奇珠单抗治疗至48周。 在入组这些安慰剂对照研究的3866名患者中，64％的患者曾接受过银屑病系统治疗(生物制剂、传统系统治疗或补骨脂素和紫外线A[PUVA]光法)、43.5％曾接受过光疗、49.3％曾接受过传统系统治疗、26.4％曾接受过生物制剂治疗。在所有患者中，14.9％接受了至少一种抗TNFa制剂治疗，8.7％接受了抗IL-12/IL-23治疗。234％的患者在基线时有银屑病关节炎病史。 在全部三项试验中，共同主要终点为第12周时与安慰剂对比，银屑病面积和严重程度指数相对基线改善≥75％(PASI75)应答和sPGA‘O"(清洁)或“1”几乎完全清洁)应答的患者比例。所有治疗组的患者中位基线PASI评分范围为17.4至18.3；48.3％至51.2％的患者基线sPGA评分为严重或非常严重，且平均基线瘙痒数字评分量表(瘙痒NRS)评分范围为6.3至7.1。 12周时的临床应答 UNCOVER-1入组了1296名患者，患者随机分配(1：1：1)接受安慰剂或依奇珠单抗（160mg起始剂量后每两周或每四周80mg[Q2W或Q4W)，为期12周。 表2.第12周时UNCOVER-1的疗效结果 缩写:N=意向治疗人群中的患者数量 注:数据缺失的患者视为无应答者 a与安慰剂相比p<0.001 b基线瘙痒NRS≥4分患者:安慰剂组N=374、依奇珠单抗80mgQ4W组N=379、依奇珠单抗80mgQ2W组N=391 UNCOVER-2入组了1224名患者。患者随机分配(1：2：2：2)接受安慰剂或依奇珠单抗(160mg起始剂量后每两周或每四周80mg[Q2W或Q4W])或依那西普50mg。每周两次，为期12周。 表3.第12周时UNCOVER-2的疗效结果 缩写:N=意向治疗人群中的患者数量 注:数据缺失的患者视为无应答者 a与安慰剂相比p<0.001 b与依那西普相比p<0.001 c与安慰剂相比p<0.01 d基线瘙痒NRS≥4分患者:安慰剂组N=135、依奇珠单抗80mgQ4W组N=293、依奇珠单抗80mgQ2W组N=303、依那西普组N=306 UNCOVER-3入组了1346名患者。患者随机分配(1：2：2：2)接受安慰剂或依奇珠单抗(160mg起始剂量后每两周或每四周80mg[Q2W或Q4W])或依那西50mg。每周两次，为期12周。 表4.第12周时UNCOVER-3的疗效结果 缩写:N=意向治疗人群中的患者数量 注:数据缺失的患者视为无应答者 a与安慰剂相比p<0.001 b与依那西普相比p<0.001 c基线瘙痒NRS≥4分患者:安慰剂组N=158、依奇珠单抗80mgQ4W组N=313、依奇珠单抗80mgQ2W组N=320、依那西普组N=312 依奇珠单抗快速起效，第2周时平均PASI即降低>50％(图1)。早在第1周时，依奇珠单抗患者达到PASI75的百分比显著高于安慰剂组和依那西普组。第2周时大约25％的依奇珠单抗治疗患者达到PASI评分<5分，第4周时超过55％的患者达到PASI评分<5分，第12周时比例增加至85％(三个时间点依那西普组的结果则分别为3％、14％和50％)。第1周时即在使用依奇珠单抗治疗的患者中观察到瘙痒严重程度的显著改善。 图1.诱导给药期间意向治疗人群每次基线后访视时(mBOCF)的PASI评分和改善百分比UNCOVER-2和UNCOVER-3研究 无论年龄，性别，种族、体重，PASI基线严重程度、斑块位置、合井银屑病关节炎以及既往生物治疗情况，依奇珠单抗的的有效性和安全性均得到了证实。依奇珠单抗对于未经系统治疗。未经生物制剂治疗，生物制剂/抗TNF经治和生物制剂/抗TNF治疗失败的患者均是有效的。 依那西普无应答者的疗效：对UNCOVER2(N=200)中第12局被判定为对依那西普sPGA(0，1)无应答且在4周洗脱期后转为依奇珠单抗80mgQ4W的患者，在接受依奇珠单抗治疗12周后，73％和83.5％的患者分别能够达到sPGA(0,1)和PASI75的应答。 在2项设置活性对照药(UNONER-2和UNCOVER-3)的临床研究中，依那西普和依奇珠单抗组的严重不良事件发生率均为1.9％,依那西普组因不良事件的停药率为1.2％，依奇珠单抗组为2.0％。依那西普组的感染率为21.5％，依奇珠单抗组的感染率为26.0％。其中大多数事件的程度为轻度至中度。依那西普组的严重感染率为0.4％，依奇珠单抗组为0.5％。 第60周时应著的维持 UNCOVER-1和UNCOVER-2中最初随机分配到依奇珠单抗组并在第12周时为应答者(sPGA评分为0、1)的患者被重新随机分配到以下一种治疗方案组接受额外的48周治疗:安慰剂或依奇珠单抗(每4周或每12周80mg[(Q4W或Q12W])。 表5.第60周时应善和疗效的维持(研究UNCOVER-1和UNCOVER-2) 缩写:N=分析人群中的患者数量 注:数据缺失的患者视为无应答者 a与安慰剂相比p<0.001 依奇珠单抗可有效维持在未经系统治疗、未经生物制剂治疗、经生物制剂/抗TNF治疗和生物制剂/抗TNF治疗失败患者中的应答。 将UNCOVER-1和UNCOVER-2研究汇总合并中，对于第12周时具有sPGA(0,1)应答后经再次随机分配至停止治疗组(即安慰剂)的患者，其复发(sPGA≥3)中位时间为164天。在这些患者中，重新开始依奇珠单抗80mgQ4W治疗后12周内71.5％的患者至少恢复了sPGA(0，1)应答。 与安慰剂和依那西普相比，指甲银屑病(通过指甲银屑病严重指数[NAPS]测量)、头皮银屑病(通过头皮银屑病严重指数[PSSI]测量)和掌跖银屑病(通过掌跖银屑病严重指数[PPASI]测量)在第12周时较基线发生显著改善。对于在第12周时为sPGA(0,1)应答者的依奇珠单抗治疗患者，指甲、头皮和掌跖银屑病的这些改善在第60周时继续得以维持。 生活质量/患者报告结局 各研究中在第12周时，依奇珠单抗与健康相关生活质量的统计学显著改善相关。生活质量通过皮肤病生活质量指数（DLQI）较基线的平均降幅来评估（依奇珠单抗80mgQ2W从-10.2到-11.1，依奇珠单抗80mgQ4W从-9.4到-10.7、依那西普-7.7至-8.0、安慰剂-1.0至-2.0），使用依奇珠单抗治疗的患者达到DLQI0或1的比例显著更高。在整个研究中，依奇珠单抗与通过瘙痒NRS评分评估的瘙痒严重程度的统计学显著改善相关。接受依奇珠单抗治疗的患者中在第二周时瘙痒NRS降低≥4分的患者比例显著高于安慰剂组。具有统计学意义（依奇珠单抗Q2W为84.5％、依奇珠单抗Q4W为79.2％、安慰剂16.5％）。同时，随着时间推移至第60周，第12周为sPGA(0或1)应答者并接受依奇珠单抗治疗的患者能够持续获益。通过抑郁症快速自评量表评估，依奇珠单抗治疗60周内，无任何证据表明抑郁症出现恶化。 上市后3b期，直接比较研究 在双盲研究中也与乌司奴单抗对比考察了依奇珠单抗的疗效和安全性，结果显示依奇珠单抗的主要研究目标结果更优（第12周的PASI90应答，表6），PASI75早在第2周（P<0.001）以及PASI90和PASI100在第4周（P<0.001）开始显示出应答优效性。按体重分层的亚组中也证实了依奇珠单抗与乌司奴单抗相比的优越性。 表6来自依奇珠单抗与乌司奴单抗对照研究的PASI-应答率 *依奇珠单抗160mg作为负荷剂量，之后分别在第2、4、6、8、10和12周给予80mg,然后给予80mgQ4W **根据体重的剂量：乌司奴单抗治疗患者在第0周和第4周接受45mg或90mg，然后每12周给药一次直至第52周（根据批准的剂量按体重给药） 与乌司奴单抗相比，P<0.001（仅为主要终点提供p值） 对生殖器银屑病的疗效 在149名最小受累体表面积（BSA）为1％（60.4％的BSA≥10％）、既往对至少一种生殖器银屑病局部治疗无应答或不耐受的中度至重度生殖器银屑病（生殖器sPGA评分≥3分）成年受试者（24％的女性）中进行了一项随机、双盲、安慰剂对照研究（IXORA-Q）。患者至少有6个月的中度斑块型银屑病（定义为sPGA评分≥3分，且适合光疗和/或系统治疗）病史。 随机分配到依奇珠单抗组的受试者接受160mg的初始剂量，然后每2周接受80mg，持续12周。主要终点是生殖器sPGA(生殖器0/1的sPGA)至少达到“0”（清洁）或“1”（几乎完全清洁）应答的患者比例。第12周时，无论基线受累BSA如何，依奇珠单抗组达到生殖器sPGA0/1和sPGA0/1的受试者比例显著高于安慰剂组（基线BSA1％至<10％或≥10％：生殖器sPGA“0”或“1”：依奇珠单抗组分别为71％和75％；安慰剂组分别为0％和13％）。依奇珠单抗治疗的患者中生殖器疼痛严重程度、生殖器瘙痒、生殖器银屑病对性生活的影响以及皮肤病生活质量指数（DLQ）PRO得分减少的患者比例显著更高。 免疫接种 在健康受试者的研究中，依奇珠单抗给药2次后（160mg,两周后第二剂80mg）后接种两种灭活疫苗（破伤风和肺炎球菌）未发现两种灭活疫苗的安全问题。然而，免疫接种数据不足以得出使用依奇珠单抗后的受试者可对这些疫苗产生充分免疫应答的结论。