千平注射用硼替佐米药代动力学

千平注射用硼替佐米药代动力学

对11例多发性骨髓瘤患者静脉给予本品1．0mg/m2和1．3mg／m2后，首剂量（第1天）的最大血药浓度均值分别是57和112ng／ml。在随后的给药过程中，本品的最大血药浓度均值的范围是67至106ng／ml（1．0mg／m2剂量组）和89至120ng／ml（1．3mg/m2剂量组）。多次给药后的硼替佐米的平均消除半衰期是40～193小时。与随后剂量相比，硼替佐米首次给药后的清除更快。1．0mg／m2和1．3mg／m2组首次给药后的总体清除均值分别为102和112L／h，而1．0mg／m2和1．3mg／m2组随后剂量的总体清除均值在15～32Lh之间。在期试验的PKPD研究中，多发性骨髓瘤患者在接受一次1．3mg／m3剂量的静脉给药或皮下给药（静注组n＝14，皮下给药组n＝17）后，两组重复给药后的全身暴露总量（AUClast）相等。皮下给药后的Cma（20．4ng/ml）低于静注（223ng／ml）给药。Auclast几何均值之比为0．99，90％置信区间为80．18％～122．80％分布多发性骨髓瘤患者单次给药或多次给药1．0mg／m2或1．3mg／m2硼替佐米后，患者体内的分布容积均值的范围是489～1884L／m2，这说明硼替佐米可广泛分布于外周组织。浓度为100～1000ng／ml时，硼替佐米与人体血浆蛋白的平均结合率为83％。代谢利用人体肝微粒体和互补脱氧核糖核酸（cDNA）表达的细胞色素P450同工酶进行的体外研究显示，硼替佐米主要通过细胞色素P450酶系的3A4、2C19和1A2酶氧化代谢，少量经2D6和2C9代谢。主要代谢途径是去硼酸化，形成2个去硼酸化代谢物，再通过羟基化形成几个代谢产物。去硼酸化的硼替佐米代谢产物无抑制26S蛋白酶体的活性。8名患者给药后10分钟和30分钟的血浆数据显示，血浆中代谢产物的浓度比原形药物低。消除尚未对硼替佐米在人体内的消除途径进行研究。年龄、性别和人种对104名急性淋巴细胞白血病或急性髓细胞样白血病儿童患者（2－16岁）静脉推注1．3mg／m2硼替佐米，每周2次。群体药代动力学分析显示，硼替佐米清除率随着体表面积增加而増加。几何平均（％CV）清除率为7．79（25％）Lhr／m2，稳态分布体积为834（39％）L／m2，消除半衰期为100（44％）小时。经过体表面积校正的其他人口统计数据，如年、体重和性别，对硼替佐米清除率不产生有临床意义的影响。在儿童患者中观察到的体表面积标准化的硼替佐米清除率与成人相似。尚未评价性别和人种对硼替佐米药动学的影响。肝功能损伤的患者评价了60例癌症伴肝功能损伤患者对硼替佐米药代动力学的影响，试验中硼替佐米剂量范国从0．5到1．3mg／m2。与肝功能正常的患者相比，轻度肝功能损伤不会改变硼替佐米剂量归一化后的AUC。但在中度或重度肝功能损伤患者中硼替佐米剂量归一化后的AUC均值会增加约60％。建议中度或重度肝功能损仿的患者使用本品时降低起始剂量，同时应进行严密的监测。肾功能损伤的患者在一项药代动力学研究中，不同程度的肾功能损伤患者按肌酐清除率（CrCL）分组：正常（CrCL≥60ml／分钟／1．73m2，n＝12），轻度（CrCL＝40～59m／分钟／1．73m2，n＝10），中度（CrCL＝20～39m／分钟／1．73m2，n＝9）和重度（CrCL＜20ml／分钟／1．73m2，n＝3）。本研究包括需透析且在透析结束后再给予本品的患者8例。本品静脉给药的剂量为0．7－1．3mg／m2，每周2次。本品的暴露量（剂量－校正后的AUC和Cmg）在各组中有可比性。