普特彼他克莫司软膏药理毒理

普特彼他克莫司软膏药理毒理

药理作用 他克莫司/治疗特应性皮炎的作用机制还不清楚。虽然对他克莫司的作用机制已有一定`了解，但是这些发现与特应性皮炎的临床关系还不明确。 他克莫司已被证实可以抑制T淋巴细胞活化，首先与细胞内蛋白FKBP-12结合，形成由他克莫司-FKBP-12、钙、钙调蛋白和钙调磷酸酶构成的复合物，从而抑制钙调磷酸酶的磷酸酶活性，阻止活化T细胞核转录因子（NF-AT）的去磷酸化和易位，NF-AT这种核成分会启动基因转录形成淋巴因子（例如IL-2，γ干扰素）。 他克莫司还可以抑制编码IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF和TNF-?的基因的转录，所有这些因子都参与早期阶段的T细胞活化。 此外，他克莫司可以抑制皮肤肥大细胞和嗜碱性粒细胞内已合成介质的释放，下调朗格汉斯细胞表面FcεRI的表达。 毒理研究 在为期26周/的大鼠实验和为期28天的家兔实验中，每天外用他克莫司软膏（0.03％-1％）后，在显微镜下观`察到皮肤变化（增生、表皮空泡形成、棘层肥厚、浅表炎症）。 由于这些皮肤变化与他克莫司浓度不相关，也见于赋形剂组，而空白对照组极少见，因而被认为与赋形剂有关而与他克莫司本身无关。在大鼠中外用高浓度软膏（基本上≥0.03％）观察到全身毒性反应，与经口服或静脉摄入后相似。 在为期52周的尤卡坦微型猪局部实验中，肉眼或显微镜下所见的改变均被认为与外用他克莫司（0.03％~3％）无关，因为在赋形剂对照组也观察到同样的改变。 在对豚鼠进行的实验中，他克莫司软膏（0.03％?3％）不诱发接触过敏或光敏化反应，对白化无毛小鼠也不诱发皮肤光毒性。 在对细菌（沙门氏菌和大肠杆菌）或哺乳动物细胞（中国仓鼠肺细胞）进行的体外致突变试验、体外CHO/HGPRT致突变试验、以及对小鼠进行的体内染色体畸变试验中，都未发现他克莫司具有^遗传毒性的证据。他克莫司不会引起啮齿类动物肝细胞发生非预期的DNA合成。 对雌性和雄性大鼠以及小鼠进行了他克莫司全身给药的致癌性研究。在对小鼠进行为期80周。 和对大鼠进行为期104周的试验中，当日剂量分别达到3mg/kg体重（以AUC（药时曲线下面积）计相当于人用最大推荐剂量的9倍）和5mg/kg体重（以AUC计相当于人用最大推荐剂量的3倍）时，发现肿瘤发生率与他克莫司的剂量无关。 对小鼠进行了一项为期104周的外用他克莫司软膏（0.03％~3％）皮肤致癌作用研究，他克莫司的剂量相当于1.1?118mg/kg/天或3.3~354mg/m2/天。在这项研究中，皮肤肿瘤的发生率极低，而且在室内光线条件下局部使用他克莫司软膏不会引起皮肤肿瘤形成。然而，小鼠皮肤致癌作用研究发现，接受高剂量的雄鼠（25/50）和雌鼠（27/50）的多形性淋巴瘤的发生率、以及接受高剂量的雌鼠（13/50）的未分化淋巴瘤的发生率的升高有统计学意义。 在小鼠皮肤致癌性试验中，当每日给药剂量为3.5mg/kg（0.1％他克莫司软膏）（以AUC计相当于人用最大推荐剂量的26倍）时观察到淋巴瘤，当每日给药剂量为1.1mg/kg（0.03％他克莫司软膏）（以AUC计相当于人用最大推荐剂量的10倍）时未发现与用药相关的肿瘤。 为期52周的光致癌性研究表明，无毛小鼠外用含量为0.1％及以上的他克莫司软膏，同时接受紫外线照射（给药及照射时间为40周，随后观察12周），其皮肤肿瘤发生的中位时间缩短。 对外用他克莫司未进行过生殖毒理学研究。给雄性和雌性大鼠口服他克莫司进行研究发现，大鼠生殖能力未受损伤。在雄性和雌性大鼠交配前和交配期间、以及母鼠在妊娠和哺乳期间，分别喂服1.0mg/kg他克莫司（以体表面积计，相当于人用最大推荐剂量的0.12倍），结果出现死胎和对雌性大鼠生殖的不良反应，表现为着床胚胎流产率升高、未娩出和产出后不能存活的幼鼠数量增加。 当给药剂量为3.2mg/kg（以体表面积计，相当于人用最大推荐剂量的0.43倍）时，他克莫司与母鼠、公鼠的毒性和生殖毒性有关，表现为在发情期、分娩、幼鼠生存能力、幼鼠畸形等方面的不良反应。