贝美纳恩沙替尼胶囊不良反应

贝美纳恩沙替尼胶囊不良反应

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由盐酸恩沙替尼(以下简称“恩沙替尼”)引起的不良反应的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一-个临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一个临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。 恩沙替尼的安全性数据来自于5项临床研究的安全性数据汇总，总计有506例晚期NSCLC患者接受本品治疗，其中有460例患者暴露于225mg(每天一次)剂量水平。在460例患者中，不良反应导致18.7％的患者暂停治疗，导致暂停治疗的不良反应(21％)为皮疹、瘙痒症、其他皮肤及皮下组织类疾病、水肿、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高和恶心;124％的患者因不良反应而减量，导致减量的不良反应(21％)为皮疹、瘙痒症、丙氨酸氨基转移酶升高和水肿;44％(20例)的患者因不良反应而永久停药。在225mg剂量水平，常见的(25％)不良反应为皮肤及皮下组织类疾病(皮疹615％、瘙痒280％和其他皮肤及皮下组织类疾病209％)、胃肠系统疾病(恶心18.0％、便秘17.0％、呕吐13.5％、口腔炎7.0％、腹部不适5.2％和腹泻5.0％)、全身性疾病(水肿17.8％、乏力9.6％和发热6.1％)、代谢及营养类疾病(食欲下降8.3％和电解质失调5.7％)、贫血(9.4％)、各种肌肉骨骼疾病(6.7％)、各类感染(63％)、高胆红素血症(6.5％)、眼及附属器官疾病(6.1％)和心律失常(5.9％)。常见的(25％)实验室检查异常包括丙氨酸氨基转移酶升高(35.7％)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(30.2％)、血肌酐升高(13.7％)、γ-谷氨酰转移酶升高(7.6％)、其它肝酶异常(6.7％)和血细胞计数异常(5.9％)。 225mg剂量下发生率≥1％的所有级别不良反应及3~4级不良反应详见表2。 特别关注不良反应 肝毒性 接受本品治疗的患者可发生肝酶和胆红素升高，中位发生时间为37天。本品临床研究中，225mg剂量水平有192例(41.7％)的患者发生了包括丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、高胆红素血症和其他肝酶异常至少-项的.肝脏功能检查值异常，其中22例(4.8％)严重程度为3-4级。185例(40.2％)患者发生了丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶升高,其中14例(3.0％)严重程度为3级或以上级别，27例(5.9％)患者发生丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶升高同时合并胆红素升高。发生了2例肝功能不全的严重不良事件，研究者判断与研究药物相关。有3.3％的患者由于肝脏功能检查异常导致暂停用药，2.0％的患者因肝脏功能检查异常导致剂量降低，1.1％的患者永久停药。 轻度肝脏功能检查异常的患者(50例)与肝脏功能检查正常的患者相比，不良反应发生率、3级及以上不良反应发生率、导致暂停用药/剂量降低永久停药不良反应发生率均未见明显差别。 皮肤毒性 接受本品治疗的患者可发生皮疹等皮肤毒性，中位发生时间为9天。本品临床研究中，225mg剂量水平有342例(74.4％)患者发生了包括皮疹、瘙痒等至少-项在内的皮肤不良反应，其中60例(13.0％)严重程度为3级，无4级不良反应。发生了7例皮肤的严重不良反应，包括6例皮疹和1例瘙痒合并皮肤变色。有11.3％的患者由于皮肤毒性导致暂停用药，7.8％的患者因皮肤毒性进行减量，1.1％的患者永久停药。 消化道毒性 接受本品治疗的患者可发生恶心、呕吐和腹痛腹泻等消化道毒性，中位发生时间为7天。225mg剂量水平有197例(42.8％)患者发生了消化道不良反应，包括恶心(83例，18.0％)、呕吐(62例，135％)、腹痛腹胀(24例，5.2％)和腹泻(19例，4.1％)等，1例患者同时发生呕吐、腹痛和腹泻，其中2例患者发生3级恶心和/或呕吐，1例患者发生3级腹泻。8例(1.7％患者因消化道毒性暂停用药，4例(0.9％)患者降低剂量，1例患者因呕吐永久停药。 肾毒性 接受本品治疗的患者可发生肾功能检查异常和肾脏疾病等肾毒性，中位发生时间为42天。本品临床研究中，225mg剂量水平有74例(16.09％)患者发生血肌酐升高(63例，13.7％)、肌酐清除率下降(1例，0.2％)、肾损害(4例，0.9％)等肾毒性，未发生严重程度3级或以上的肾脏功能检查异常或肾脏及泌尿系统疾病，低于1％的患者由于肌酐升高、急性肾损伤和肾损害的原因需要中断给药或下调剂量，未发生因肾毒性导致的永久停药。 本品临床研究中排除了肌酐>1.5倍正常值.上限和24小时尿肌酐清除率<50mL/min的患者，无此类患者使用本品的数据。与肾脏功能检查正常的患者相比，轻度肾脏功能检查异常的患者(18例)的不良反应发生率、3级及以上不良反应发生率、导致暂停用药/剂量调整/永久停药不良反应发生率均没有明显差别。 间质性肺病(ILD)非感染性肺炎 接受本品治疗的患者可出现ILD/非感染性肺炎。225mg剂量水平有1例(0.2％)患者发生与药物相关的3级间质性肺病。患者在用药近2个月后出现间质性肺病，表现为活动后胸闷气促、咳嗽、咳痰并痰中带血，按照CTCAE分级为3级，研究者判断与药物相关并永久停药，停药后患者症状持续并死亡。 心动过缓 接受本品治疗的患者可出现心动过缓。225mg剂量水平有15例(3.3％)患者报告了心动过缓/窦性心动过缓的药物不良反应，严重程度均为1级，中位发生时间为113天。没有患者需要终止治疗或降低剂量。 眼部疾病 接受本品治疗的患者可发生视觉损害、干眼症、闪光幻觉、眼痛、眼肿和眼充血等眼部疾病，中位发生时间为20天。本品临床研究中，225mg剂量水平有28例(6.1％)发生了眼部疾病，严重程度均为1级。眼部疾病未发生严重不良反应，没有患者因眼部疾病导致暂停用药、药物减量或永久停药。 神经系统影响 接受本品治疗的患者可发生异常感觉、头痛、头晕等神经系统疾病，中位发生时间为10天。本品临床研究中，225mg剂量水平有45例(9.8％)患者发生了包括味觉障碍、头痛、头晕等至少-项在内的神经系统不良反应，其中2例严重程度为3级，包括1例3级头晕和3级烧灼感。未发生神经系统的严重不良反应。1例患者由于头晕导致暂停用药，1例患者因烧灼感降低药物剂量，无患者因神经系统不良反应永久停药。