百适可草酸艾司西酞普兰片药理毒理

百适可草酸艾司西酞普兰片药理毒理

药理作用：艾司西酞普兰是二环氢化酞类衍生物西酞普兰的单-S-对映体。艾司西酞普兰抗抑郁病作用的机制可能与抑制中枢神经系统神经元对5-HT的再摄取，从而增强中枢5-羟色胺能神经的功能有关。体外试验及动物试验显示，艾司西酞普兰是一种高选择性的5-HT再摄取抑制剂（SSRI），对去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取影响较小。在5-HT再摄取抑制方面，艾司西酞普兰的活性比R-对映体至少强100倍。大鼠抑郁模型长期（达5周）给予艾司西酞普兰未见耐药性。艾司西酞普兰对5-HT1-7受体、α受体、β受体、D1-5受体、H1-3受体、M1-5受体，苯二氮受体无亲和力，或仅具有较低的亲和力。艾司西酞普兰对NaXxX、KXxX、Cl-、Ca2XxX通道无亲和力，或仅具有较低的亲和力。毒理研究：遗传毒性西酞普兰Ames试验中，在无代谢活化剂存在时，5个试验菌株中有2个菌株（TA98和TA1537）结果为阳性。西酞普兰CHL染色体畸变试验中，无论有或无代谢活化剂存在，结果均为阳性。西酞普兰小鼠淋巴瘤细胞正向基因突变试验（HPRT）、大鼠肝脏细胞程序外DNA合成试验（UDS）、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性生育力试验中，大鼠经口给予西酞普兰32、48、72mg/kg/天，可见各剂量组交配率降低，剂量≥32mg/kg/天时生育力降低，剂量为48mg/kg/天时妊娠时间延长。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠经口给予艾司西酞普兰56、112、150mg/kg/天，中、高剂量（根据mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量[MRHD]20mg/天≥56倍）时，可见胎仔体重降低和骨化延迟。各剂量组均可见母体毒性（临床情况异常、体重增量减少、摄食量降低），未见致畸作用。发育的无影响剂量为56mg/kg/天，相当于MRHD约28倍。妊娠大鼠围产期给予艾司西酞普兰6、12、24、48mg/kg/天，最高剂量组（相当于MRHD约24倍）子代死亡率轻微增加及生长轻微迟滞，并可见轻微母体毒性（临床情况异常、体重增量减少、摄食量降低）。24mg/kg/天剂量组可见子代死亡率轻微增加。无影响剂量为12mg/kg/天，相当于MRHD约6倍。在动物生殖毒性试验中，西酞普兰可见对胚胎/胎仔发育和出生后发育的不良影响，包括在高于人体治疗剂量时出现的致畸性。大鼠胚胎/胎仔毒性试验中，大鼠经口给予西酞普兰32、56、112mg/kg/天，高剂量时可见胚胎/胎仔生长抑制、胎仔存活率降低，胎仔异常率增加（包括心血管和骨骼缺陷）及母体毒性（临床异常正常、体重增量减少），发育的无影响剂量为56mg/kg/天。家兔经口给予西酞普兰剂量高达16mg/kg/天未见异常。围产期毒性试验中，大鼠经口给予西酞普兰4.8、12.8、32mg/kg/天，高剂量组可见出生后4天内幼鼠死亡率增加，幼鼠生长停滞。无影响剂量为12.8mg/kg/天。致癌性NMRI/BOM小鼠和COBSWI大鼠经口给予西酞普兰，分别连续18和24个月。小鼠在剂量高达240mg/kg/天时未见致癌性。大鼠在剂量为8或24mg/kg/天时，可见小肠肿瘤的发生率增加。此现象与人的相关性尚不明确。