安可达贝伐珠单抗注射液药理毒理

【安可达贝伐珠单抗注射液药理毒理】

作用机制贝伐珠单抗可与VEGF结合，阻止VEGF与内皮细胞表面VEGF受体(Flt-1和KDR)相互作用。在体外血管生成模型中，VEGF与其受体的相互作用可导致内皮细胞增殖和新生血管形成。在裸鼠(无胸腺)结肠癌异种移植模型中给予贝伐珠单抗，可减少微血管生长和抑制转移性疾病的进展。毒理研究一般毒性:兔给予贝伐珠单抗可见伤口愈合能力下降。在全层皮肤切口和部分皮层圆形皮肤伤口模型中，给予贝伐珠单抗可降低伤口抗拉强度、减少肉芽组织和上皮细胞再生并延迟创面愈合。生长板开放的幼龄食蟹猴，贝伐珠单抗给药4-26周后(以mg/kg和暴露量计，为人用推荐剂量的0.4-20倍)，可见生长板发育不良，其发生率和严重程度与剂量相关，停药后可部分恢复。遗传毒性:尚未开展贝伐珠单抗遗传毒性研究。生殖毒性:贝伐珠单抗可能影响生育力。雌性食蟹猴给予贝伐珠单抗(为人推荐剂量的0.4-20倍)，可见卵泡发育受阻或黄体缺失，与剂量相关的卵巢和子宫重量下降、子宫内膜增生减少、月经周期次数减少。4周或12周恢复期后，可见毒性恢复趋势。12周恢复期后，未见卵泡成熟停滞，但仍可见卵巢重量中度减轻。12周恢复期结束时，未见子宫内膜增生减少，但子宫重量下降、黄体缺失、月经周期次数减少仍然明显。妊娠兔在器官形成期(妊娠第6-18天)，每3天1次静脉注射给予贝伐珠单抗10mg/kg至100mg/kg，约为临床剂量10mg/kg的1-10倍，可见母体和胎仔体重减轻和吸收胎数量增加。发生畸形(0mg/kg剂量为42％，30mg/kg剂量为76％，100mg/kg剂量为95％)或者胎仔异常(0mg/kg剂量为9％,30mg/kg剂量为15％，100mg/kg剂量为61％)的窝仔数呈剂量相关性增加。所有剂量下均可见骨骼畸形，某些异常(如脑膜膨出)仅在100mg/kg给药剂量时可见。致畸作用包括:颅骨、下颌、脊柱、肋骨、胫骨和爪骨中的骨化减少或不规则骨化;囟门、肋骨和后肢畸形，角膜混浊以及后肢趾骨缺失。动物模型显示，血管生成、VEGP和VEGFR-2与雌性生殖、胚胎-胎仔发育和出生后发育的关键环节有关。致癌性:尚未开展贝伐珠单抗致癌性研究。