艾瑞卡注射用卡瑞利珠单抗PD1 PD-1药理毒理

【艾瑞卡注射用卡瑞利珠单抗PD1 PD-1药理毒理】

药理作用 T细胞表达的PD-1受体与其配体PD-LI和PD-L2结合,可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。注射用卡瑞利珠单抗是一种人类免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体(HuMAb)，可与PD-1受体结合，阻断其与PD-LI和PD-L2之间的相互作用，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断PD-I活性可抑制肿瘤生长。卡瑞利珠单抗在临床研究中可见皮肤毛细血管增生，但机制尚不清楚。非临床研究显示，卡瑞利珠单抗与人VEGFR2具有弱结合，KD为714nM;卡瑞利珠单抗与药理作用靶点人PD-1结合的KD为3.31nM。毒性研究遗传毒性:尚未开展卡瑞利珠单抗遗传毒性研究。生殖毒性:尚未开展卡瑞利珠单抗生殖毒性研究。食蟹猴I个月和3个月重复给药毒性试验中，卡瑞利珠单抗对雄性和雌性生殖器官米见明显影响，但研究中的大部分动物尚未性成熟。通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是PD-1/PD-LI通路的主要功能之-。阻断妊娠啮齿类动物模型的PD-LI信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予卡瑞利珠单抗有潜在的风险，包括流产或死胎的比例增加。基于卡瑞利珠单抗的作用机制，胎仔暴露于卡瑞利珠单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变I正常免疫应答的风险。致癌性:尚未开展卡瑞利珠单抗致癌性研究。其他毒性:文献资料显示，在动物模型中，抑制PD-1信号通路可增加-些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠相比，感染结核分枝杆菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明显降低，这与PD-1基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加关。PD-1基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。