【泽倍欣】甲磺酸仑伐替尼胶囊 药物过量
【药物过量】在肝细胞癌III期临床试验中，一例患者在误服120mg仑伐替尼后，发生了呕吐和急性肾损伤伴肾小管坏死。两例患者一次服用了双倍剂量的仑伐替尼，没发生任何不良事件。其它还有仑伐替尼用药过量的报告，涉及单次给予6至10倍日推荐剂量。这些病例发生的不良反应符合仑伐替尼已知的安全性特征，或未发生不良反应。症状和管理对于仑伐替尼用药过量，无特效解毒剂。在怀疑用药过量的情况下，应停用仑伐替尼，并按需给予适当的支持疗法。【临床试验】在一项随机、开放、国际多中心临床研究（REFLECT；NCT0761266）中评价了仑伐替尼的疗效，该研究在既往未接受治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者中进行。该研究入组了Child-Pugh A和Barcelona Clinic肝癌（BCLC）C期或B期 HCC 的成人患者，这些患者不能接受肝癌局部根治性治疗；ECOG PS为0分或1分；未接受过 HCC 的全身治疗；根据 mRECISIT 标准，至少有一个可测量的靶病灶。患者被按照1:1随机分组，研究组接受仑伐替尼（基线体重≥60kg 的患者为12mg，或基线体重<60kg 的患者为8mg）每日1次口服；对照组患者接受索拉非尼400mg每日2次口服，直至发生疾病影像学进展或不可耐受的不良反应。随机化按地区（西方vs亚太地区）、肉眼可见门静脉浸润或肝外转移的存在（是 vs 否）、ECOG PS（0vs1）和体重（<60kgvs≥60kg）进行分层。主要研究终点是总生存期（OS）。REFLECT 研究目的为显示仑伐替尼与索拉非尼相比在OS方面的非劣效性。根据HCC的 mRECISIT 标准，其次要研究终点是无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。共954例患者被随机分组，其中478例分配至仑伐替尼组，476例分配至索拉非尼组。研究人群的人口统计学特征是：中位年龄为62岁（范围：20至88岁）；男性占84%；亚洲人占 69%，高加索人占 29%；63%患者中 ECOG PS为0分；69%患者的体重≥60kg。在具有至少一个远处转移病灶的590例（62%）患者中，52%有肺转移，45%有淋巴结转移，16%有骨转移。70%的患者中存在肉眼可见的门静脉浸润、肝外转移或两者都有。79%的患者被分类为 Child-Pugh A 和 BCLC C期，21%的患者为 Child-Pugh A和 BCLC B期。75%的患者在入组时有肝硬化的影像学证据。研究者记录的 HCC 发生的主要相关因素是乙型肝炎（50%）、丙型肝炎（23%）、饮酒（6%）、其他（7%）和未知病因（14%）。全球数据分析仑伐替尼在 OS 方面非劣效于索拉非尼（400mg每日两次）。仑伐替尼组的中位 OS为13.6个月，索拉非尼组的中位OS为12.3个月，HR = 0.92[95% CI为（0.79，1.06）]。基于根据 mRECIST 评价的独立影像学评估，在次要终点无进展生存期（PFS），疾病进展时间（TTP）和客观缓解率（ORR）方面，与索拉非尼比，仑伐替尼治疗组获得显著临床改善，且有统计学意义（P <0.0001）。仑伐替尼治疗与索拉非尼治疗相比能显著延长PFS和TTP，中位PFS和TTP是索拉非尼治疗的两倍。这些疗效结果总结于表8（详见说明书）和图1（详见说明书）中。中国亚组分析：在中国大陆 +台湾+香港（CTH）人群中，共288名受试者被随机分配接受仑伐替尼20（144名受试者）或索拉非尼（144名受试者）治疗。在中国大陆人群中，共213名受试者被随机分配接受仑伐替尼（112名受试者）或索拉非尼（101名受试者）治疗。CTH人群仑伐替尼和索拉非尼组的中位OS分别为 15.0和 10.2个月（HR = 0.73, 95%CI 0.55-0.96）。在CTH人群中，与索拉非尼组相比，仑伐替尼组能显著延长OS（P=0.02620）。中国大陆人群仑伐替尼和索拉非尼组的中位OS分别为14.7和10.5个月（HR = 0.82，95% CI0.59-1.14）。根据mRECIST评价的独立影像学评估，与CTH人群中的索拉非尼相比，仑伐替尼治疗显著延长了PFS（ 中位数为8.4 vs 3.6个月，HR=0.47，95％CI 为 0.35-0.64，P<0.00001），中国大陆人群（中位数为9.2vs3.6个月，HR=0.52,95％CI 0.37-0.73，P=0.00012）。与 CTH 人群中的索拉非尼相比，仑伐替尼治疗显著延长了 TTP（中位数为9.2 vs3.6个月，HR=0.45,95％CI 0.33-0.62，P<0.00001）和中国大陆人群（中位数为9.2vs3.7个月，HR=0.51,95％CI0.35-0.73，P= 0.00016）。在CTH人群中，仑伐替尼的ORR（CR+PR）明显高于索拉非尼组（43.8％vs13.2％，P<0.00001，包括7名仑伐替尼受试者[4.9％]达到CR和2名索拉非尼受试者[1.4％]达到 CR）; 和中国大陆人群（44.6％vs15.8％，P=0.00001，包括7名仑伐替尼受试者[6.3％]达到CR和2名索拉非尼受试者[2.0％]达到CR）。CTH人群和中国大陆人群的疗效终点结果总结于表9（详见说明书）和图2（详见说明书）。CTH人群中，乙型肝炎病毒为病因的仑伐替尼和索拉非尼组患者的中位OS分别为14.9和9.9个月（HR =0.72，95%CI0.53-0.97）；中国大陆人群中，乙型肝炎病毒为病因的仑伐替尼和索拉非尼组患者的中位OS分别为14.4和10.2个月（HR = 0.77，95%CI0.54-1.09）（见表10（详见说明书））。